1946年6月26日 国民党军队对中原解放区大举进攻，全国规模的内战从此爆发。7月13日 国民党反动派纠集11个整编师、31个旅，约27万兵力大举进攻中共中央华中分局所在地淮安（淮安区）、苏皖边区政府淮阴为中心的苏中解放区，华中野战军奋起自卫反击。为适应战争的形势，中共中央华中分局开始战略转移，从8月1日开始，至9月中旬，陆陆续续撤离淮城，
1946年9月1日 中共华中分局决定后方机关由淮安向射阳河东沟墩转移。中旬，华中分局、华中军区等机关从淮安城内转移至北乡陈圩，后转移到苏嘴一带。
1946年9月15日 国民党军第七军、整编第七十四师、第二十八师在空军掩护下分两路猛攻苏皖解放区首府淮阴。华中野战军奋起抗击，经5天激战，在歼敌5000余人后，于19日晨撤出淮阴。苏皖边区政府同日撤离淮阴。淮阴终为蒋军侵占。淮安也于22日弃守
华中野战军撤离淮阴后，集结于淮涟地区。1946年10月19日至11月1日 国民党军队整编第七十四师、第二十八师的第一九二旅共3万余兵力，侵犯涟水城。华中野战军第一师、第六师、第九纵、第十纵、第十一纵、第十三旅(皮旅)、淮南六旅共28个团，参加涟水保卫战。激战14个昼夜，歼灭国民党军队9000余人，缴获大批武器弹药。张灵甫部撤回淮阴。我军伤亡也很大，华中野战军伤亡8000余人，深受苏北军民爱戴的第十纵司令员谢祥军牺牲。12月16日，华中野战军主动撤出涟水城。
12月中旬，华中野战军组织宿北战役，中共中央华中分局领导人邓子恢和张鼎丞12月10日又电告中央、报告敌第六十九师和第十一师已抵达宿迁，建议陈毅率山东野战军南下，与华中野战军会合，歼灭这两股敌人。中央接受了这个建议。陈毅立即来到宿迁与邓子恢、张鼎承、粟裕、谭震林等会商，确定华中野战军第九纵队5个团担负正面阻击、运动防御；山东野战军第一纵队10个团从鲁南郑城以西越陇海铁路南下，第二纵队9个团从沭阳以西北进，均于14日到达宿北地区。至17日，完成了对敌第六十九师的分割包围，激战至19日，全歼该师师部和所属3个半旅，以及敌第十一师1个团共21000余人，敌第六十九师师长自杀，副师长被擒。取得了宿北大捷。
不久，中共中央华中分局根据中央诱敌深入，以空间换时间的战略方针，率领华中分局机关和华中部队主力撤出华中地区，由苏北转人山东。12月23日中共中央决定华中分局与华东局、华中军区与山东军区、华中野战军与山东野战军的机关合并，实行华中与山东行政上的统一领导与经济上的统一开支。华中分局暂不宣布撤销。
1947年1月23日 中共中央军委命令，撤销新四军番号。同时，山东军区、华中军区合编成华东军区，由陈毅任司令员，饶漱石任政治委员；山东野战军和华中野战军合并，组成华东野战军。
1947年下半年，解放军开始了战略反攻，华中解放区的战略态势也越来越有利。11月份，华中分局决定，撤销苏北、苏中区建制，成立华中工委、华中行政办事处和华中指挥部，统一领导整个华中党政军民工作。至此，华中分局、苏皖边区政府和华中军区正式结束了它们的历史使命。
